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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
张伯礼院士揭秘“未阳人”：没“阳”或与这些因素有关******
张伯礼院士揭秘“未阳人”——
没“阳过”可能与这些因素有关
无论没“阳过”的人，还是已经“阳过”的人，都不能放松警惕，要坚持科学佩戴口罩，乘坐公共交通工具更要注意个人防护；在春节期间，尽量减少走亲访友、串门聚会；有基础病的高龄患者应及时接种疫苗和加强针；老人、孩子、孕产妇等重点人群要尽量减少外出，避免感染或再次感染。
——张伯礼 中国工程院院士
【答“疫”解惑】
◎本报记者 陈 曦
随着各地新冠病毒感染高峰陆续过去，大部分人已经“阳康”或在“阳康”的路上。不过也有部分人，正常上班、生活，从始至终就没有“阳过”。
不少人分析，没“阳过”的人是身体好，免疫力高，不受病毒侵害。也有人觉得，目前感觉自己还没“阳过”的人有的可能已经感染过了，只是身体没异样而已。那么事实到底是怎样的呢？
做好防护、接种疫苗或是关键
“抛开尚在研究探索中的基因因素，理论上身体更健康的人群相对于体弱的人群更不易感染病毒。”中国工程院院士张伯礼表示，“但我们在实践中观察到，由于新冠病毒感染力较强，是否感染新冠病毒与患者的身体因素关系相对较小，而与采取的防护措施是否完备、生活习惯是否良好关系更大。”
看看没“阳过”的人群，其日常保护措施大都比较到位，能够做到科学佩戴口罩、勤洗手，甚至随身携带酒精消毒，尽量避免与公共物品进行接触，减少摘下口罩的次数；日常生活规律，均衡健康饮食，生活路线规律，避免前往人多的场所，不进行非必要的人员接触，不仅注意在工作单位的防范，也注意家庭内部的消毒。
“此外，未感染人群中有相当数量的人已经完成了新冠疫苗和加强针的接种，对新冠病毒有一定的预防作用，降低了感染的概率。”张伯礼说。
不过张伯礼也表示，有些没“阳过”的人群，也可能是感染后无明显症状表现，也可能是没有及时进行核酸检测。
北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾在1月6日接受媒体采访时指出，这波疫情中，体感上没“阳过”可能存在很多情况，其中就包括有的人感染后没有出现症状，是无症状感染者。有的人在这波疫情之前就曾感染过，体内有抗体，而自己没注意到。
“无论没‘阳过’的人，还是已经‘阳过’的人，都不能放松警惕。”张伯礼提醒，要坚持科学佩戴口罩，乘坐公共交通工具更要注意个人防护；在春节期间，尽量减少走亲访友、串门聚会；有基础病的高龄患者应及时接种疫苗和加强针；老人、孩子、孕产妇等重点人群要尽量减少外出，避免感染或再次感染。
“未阳人”的基因是否与众不同
“当前的确有研究表明，不同类型的白细胞表面抗原与病毒的结合能力有差异，有些能快速识别、快速清除病毒；有些则与病毒结合不佳，使病毒在身体中更易复制传播。”张伯礼介绍。
目前有专家团队在对疫苗有效性的实验数据分析过程中发现，白细胞表面抗原类型与新冠疫苗抗体应答和突破性感染风险之间存在关联，这表明的确有一些人拥有特定基因型，使他们更不容易感染新冠病毒，如HLA-DQB1*06等位基因。
英国牛津大学一项覆盖1076名新冠疫苗接种者的研究表明，在新冠原始株和阿尔法变异株流行期间，携带这一基因的人感染机会为未携带者的63%。
相对地，也有一些人拥有更容易感染
且更容易发生重症的基因，如HLA-B*46:01等位基因。
“这些基因在中国乃至世界的携带者数量均较低，所以绝大多数人既不具有易感基因也不具有抗感基因。”张伯礼说。
“除此之外，白细胞、干扰素、T细胞的相关调控，细胞的ACE2受体发生突变或者受体先天缺乏也可能会影响新冠病毒的易感性，从而降低感染概率。”张伯礼说，因此部分人群能够保持阴性并不能完全确定为基因因素，仍需要更多的实验数据和临床资料的支持。
张伯礼表示，虽然“天选之子”的比例并不大，但是其对未来疫苗和药物的研发或将产生很大的帮助，也给未来的疫情防控策略及方向提供了新的思路，因此也需要重视对这类“先天不感染者”的深入研究。
相关链接：
面对新毒株
没“阳过”的人会比“阳康”的人更脆弱吗
春节将至人员流动增大，没“阳过”的人如果面对新毒株会比“阳康”者更脆弱吗？
北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾表示，感染新冠病毒后，人体会产生抗体。感染过新冠病毒后3到6个月内，一般不会二次感染。但抗体水平会随着时间的推移而逐渐下降，这时候，谁的免疫力强，抗体水平下降得慢，谁就会获得更长时间的“保护”。
感染后病情的轻重与病毒的致病力有关。目前，奥密克戎各变异株的致病力相差无几。如果是曾经“阳过”的人再次感染，病情可能会相对第一次感染更轻。没“阳过”的人感染，病情也会与其他人第一次感染时程度类似。
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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