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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

传统文化，与青春时尚“激情相拥”******

　　编者按：

　　当“燃爆”的国产影视、复兴的非遗国粹、跨界联名的国货产品越来越多地出现在大众生活中，热衷“国潮”、喜爱“国风”，成为人们消费观念转变、精神需求“升级”的直观体现，彰显着中国文化不断走向自信自强的鲜明趋势。

　　有这样一群正在与时代“赛跑”的青年人，让优秀传统文化以新的形式被传承发扬。在他们的世界里，传统并不意味着褪去光环的“老旧物件”，而是代表着新潮、活力和无限可能。让我们一起听听他们的故事，感受古老与青春的“激情相拥”。

　　【一线讲述】

武夷茶飘出“年轻的味道”

讲述人：国家级高级评茶师、制茶工程师 陈 峰

　　“仙翁遗石灶，宛在水中央。饮罢方舟去，茶烟袅细香。”这是宋代著名理学家朱熹对武夷“山、水、茶”的动人描绘。武夷山茶叶生产历史悠久，茶文化底蕴深厚。以正山小种、金骏眉为代表的红茶，以武夷岩茶为代表的乌龙茶在武夷山孕育、向世界传播，独特的制作工艺造就了武夷山茶叶特有的色、香、味，让武夷山成为中国茶科技的核心发源地。

武夷山燕子窠茶园晨景。肖文凤摄/光明图片

　　作为武夷人，我一直酷爱饮茶。杯茗在手，心神俱醉。我也乐于向亲朋好友推荐武夷茶，介绍茶文化。令人欣喜的是，如今，越来越多的年轻人也开始青睐武夷茶，让武夷茶变得更时尚、更新潮了。这得益于近年来武夷山走好茶文化、茶产业、茶科技“三茶”统筹发展之路的探索。“三茶”融合，不仅让武夷茶有了更多“年轻”的味道，也给武夷山乡带来了乡村振兴新气象。

　　古老的武夷茶，“科技味”“生态味”越来越浓了。这些年，在科技特派员的帮助下，武夷山建起一座座“无化肥无农药”生态茶园，茶叶优品率比以往提高了80%，每公斤生态茶最高能卖到2600元。2022年9月底，武夷山全市11601户茶农、1683家茶企向社会作出了“禁用除草剂，生产无公害茶”的承诺，让茶叶品质更有保障。

　　年轻人有自己的口感喜好，传统岩茶太霸气，新茶客较难接受，制茶师们就改良工艺细节，让岩茶既有岩骨花香，又滋味甜醇，深受年轻茶客喜爱。

　　如今，在继承传统制茶工艺精髓的基础上，武夷茶企正持续做优茶品牌、创新茶科技，开展“茶叶种植标准化、茶叶深加工标准化、茶产业服务标准化”三产融合，茶叶生产加工向标准化、机械化、自动化、智能化方向发展。红茶的品饮方式也有所创新，从传统清饮向新式调饮拓展，吸引了更多年轻消费者喝茶、爱茶、懂茶。

　　种茶靠科技，卖茶靠文化。武夷山是历史上万里茶道的起点。近年来，武夷山挖掘茶道、茶艺、茶馆、茶诗、茶歌、茶戏、茶事、茶俗等茶文化，推动茶产业与旅游、健康养生、文化创意、会展等产业跨界融合。“印象大红袍”“茶世界”“中华茶博园”“万里茶道起点”等精品茶文化项目，成为武夷山著名的IP打卡点，吸引着大量游客前来品赏游玩。

　　顺应信息化浪潮，武夷山打造了茶产业数字体验模式，促进“茶网融合”，并与电商平台合作，做大“电商经济”，打造了一批以武夷山“桃渊茗”为代表的电商茶企。

　　“潮起来”的武夷茶，竞争力和影响力越来越强。如今，武夷山茶叶面积15万亩，茶企业4600多家，从业人员12万人，年产值过百亿元。“武夷岩茶”区域品牌价值连续五年位居全国茶叶类第二位、品牌强度第一位。

　　根据南平市印发的《统筹“茶文化、茶产业、茶科技”高质量发展的意见》，到2025年，这里将建成全域绿色生态茶园，茶叶全产业链产值突破500亿元；到2035年，茶叶全产业链产值达到1000亿元以上，成为世界级茶叶生产、交易、文旅、教育、科研、康养中心。文化赋魂茶产业、科技赋能茶产业，我相信，武夷茶一定会清韵流远、香飘世界。

让文化遗产之美回归时尚现场

讲述人：国家对外文化贸易基地北京国际文化贸易服务中心副主任、非遗策展人 李媛媛

　　让非遗“潮”起来，是我心心念念的事情，也是我的兴趣所在。2009年，我在中国艺术研究院非物质文化遗产保护研究专业深造时，就暗下决心——让更多人欣赏非遗之美。后来，在非遗行业摸爬滚打了多年，我转型成为一名非遗策展人。

非遗策展人李媛媛在一次非遗光影展上布展。光明图片

　　在我看来，非遗能连接一切，尤其是激发乡村活力。2019年，我策划了非遗版的“梦想改造家”——“乡村非遗爆改慢直播”。那是一个寒冬，改造地点是风筝传承人的农家大院。经过精心设计，我们把仓库变成风筝精品展厅，以全镜面的方式，打造充满光影意趣的展示空间；营造了光影艺术小院，把院里晾晒的玉米“变”成浪花，上面放上惟妙惟肖的鱼灯，对面搭起龙形风筝，寓意“跃龙门”。这次活动的视频播放量达88万次，互动4万多次。此后，曾经冷清的大院热闹了起来，成为集展示、体验、销售为一体的研学基地。

　　我们还打造了中国立春文化展示和体验中心。这座建筑坐落于浙江衢州柯城区九华乡妙源村盘山路深处。为了让观众一进门就感受到浓浓的春天气息，我们充分调动“视听嗅味触”五维感官，通过移步换景、科技互动、深度体验，把“看春色、听春声、嗅春花、尝春糕、触春神”融入一馆之中。项目刚落成，就迎来了一批批游学的孩子们，深受他们的喜爱。

　　“子贡曰”光影艺术空间的改造，也是我践行非遗乡村美学的一项得意之作。我把河南浚县古城的古粮仓与子贡的儒商文化结合起来，设计打造了一个奇妙的光影艺术空间——在这里，不锈钢板被弯曲成古粮仓的形状，子贡语录被一束束激光镂空展示，文字的光影铺满整个“粮仓”。展览开放后收获了大量粉丝，很多小朋友一进来就忍不住奔跑，踩着每个文字投射在地上的影子，触摸追踪着“跃动”在墙上的影子。通过打卡拍照、品读文字，文化之美自然而然地“种”在了他们心中。

　　策划展览之余，我还打造了一个“非遗传二代”平台，聚集了一些非遗传承人的后代。我想和这些“传二代”们一起见证非遗的新辉煌。而现实也在不断坚定着我们的信心。近些年，非遗与国产品牌、国际大牌、影视等跨界携手，扩大了“朋友圈”，也在产业领域得到了新收获。

　　非遗与大众生活的距离越来越近，让非遗回归时尚的路径也越来越多。我将继续用心做一名非遗策展人，让古老文化的魅力跨越时空、直抵人心。

汉服“出圈”，创业者曹县“赶潮”

讲述人：山东菏泽曹县汉服原创产业中心创业者 孟晓霞

　　2021年5月，山东曹县因为偶然的机缘爆红网络。“走红，是给有准备的城市”，对于创业者而言，又何尝不是这样呢。

上海豫园内上演国风主题表演“仲秋月神游”。新华社发

　　2014年10月，我跟老公回老家时接触到了曹县电商业，便跃跃欲试，不久后，开起了自己的淘宝店。开张当晚，我们就接到了第一笔订单——500件学士服。为此，我们常要守在服装加工厂门口抢货，辛苦归辛苦，心里却充满了干番事业的热情。后来，我抱着一岁多的儿子回到曹县，在电商大潮里摸爬滚打，一点点地摸索、学习。

　　2017年，“汉服热”开始兴起。对市场的敏感让我感到，一定要抓住这股潮流。于是，第二年，我们迅速转向汉服“战场”，借助曹县服装产业链，从模仿摸索到独立设计，在各大电商平台甚至跨境电商平台开了数家汉服店，渐渐打开了市场。

　　以前回曹县，我看到最多的是留守老人、妇女和儿童。后来几年，随着当地服装产业的发展，一些大学生、创业青年陆续返乡，我的老公胡春青就是其中一名返乡博士。我本科是学美术的，服装设计能用上我所学的专业知识，还能发展自己的兴趣，感到很快乐。

　　从多年前做演出服开始，曹县百姓的生活就有了很大改观。在这里，大部分家庭是妇女把电商事业做起来了，在外打拼的丈夫就回来帮忙，渐渐地，有了越来越多的淘宝村、特色小镇。

　　产业发展了，腰包鼓起来了，生活也越来越美了。我们在曹县买了车和房，还生了二胎，小日子越过越红火。2017年，我们租用村里的扶贫车间，开起了自己的加工厂，带动周边20个村民和3个贫困户就业。这几年，我们新开了直播，又开始培养带货主播，公司的队伍更壮大了。

　　2021年上海进博会，我们带着自主设计的曹县汉服亮相会场。当看到大品牌的宣传手册、周边产品、文创产品时，我意识到了差距。虽然我们的汉服已有一定影响力，但产品体系、商业模式都还需要打磨。我下定决心，不仅要做汉服，还要做更多国潮服装，传承传统文化，诠释当代潮流，打开国潮服装的大市场。

　　除了设计新的潮流产品，创业者要花更多时间修炼“内功”。我老公现在是曹县汉服协会会长。近期，我们正在筹建“曹县汉服原创产业中心”，得到了当地政府在贷款、场地等方面的创业政策支持，中心的仓储和研发由我和老公两个人全盘负责。打造“宇宙中心”的汉服中心，我们不怕忙，只怕自己做不起来。曹县毕竟是个小县城，很难留住或吸引专业人才在此工作。如果我们的汉服原创产业中心成功了，一定会有更多合作伙伴加入我们，壮大曹县汉服产业。

古筝演奏别样人生

讲述人：哔哩哔哩（B站）音乐区up主 墨韵

　　成为一名B站古筝up主，确实是“意料之外”。大二那年，我抱着试试看的心态，用古筝改编、弹奏了我喜爱的歌曲《千本樱》，没想到，短短几天时间便收获了上百万播放量，成为B站的“镇站之宝”。自此之后，我的古筝up主之路铺开了。

哔哩哔哩（B站）音乐区up主墨韵正在演奏。光明图片

　　我从六七岁开始学琴，如今已有二十多年。大学期间，我加入学校的古筝社团，时常在学校活动中演出。研究生阶段，我去美国留学，本想毕业后回国当老师。因为一些偶然机遇，我结识了那时已经小有名气的几位同龄up主。在与他们交流的过程中，我看到了年轻人的蓬勃朝气，也仿佛看到了自己未来的更多可能性。一种新的渴望，就此萌生了。

　　基于大学期间在B站积累的粉丝基础，回国后，我开始继续做自媒体，重新拾起了对古筝的热爱。如何让传统民乐与潮流文化碰撞出火花，是我努力探索的事情。从简单的二次元单曲古筝弹奏，到逐渐拥有自己的团队；从演奏传统民乐，到融入现代流行的音乐元素，我从未停止挖掘传统与流行融合的更多路径。

　　不少年轻人认为，传统民乐曲高和寡、古旧乏味，但我从不这样看。的确，对于音色独特、个性极强的民族乐器而言，与节奏固定、和弦要求高的流行歌曲融合确实有难度。但对于创作者而言，依然可以尝试创作一些具有中国特色、东方韵味的音乐；对于演奏者而言，也应探索更多新的呈现方式。

　　古筝早已成为我的“生命之筝”。未来，我还想尝试拍摄关于古筝的纪实性短片，带大家了解乐器背后的故事，让即使不懂古筝的人们，也能够从中获得更有深度和价值的思考。我会沿着这条道路坚定地走下去，传承和创新，将永远是我音乐up主道路上的关键词。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）